Scienze Infermieristiche e Corso OSS. Modulo n. 20, lezione n. 44: Virus

Scienze Infermieristiche e Corso OSS.

La tipologia di esposizione dell’argomento in numerosi passi potrebbe essere molto complessa per l’OSS, non però per Infermieri e Medici. Comunque buona lettura e ci chiariremo in aula, ma non per ora, per il Coronavirus.

Modulo n. 20, lezione n. 44:
Virus: cosa sono e loro caratteristiche biologiche.

Quando si parla di virus, così come con i batteri e dopo vedremo con i miceti, tutto si basa su 2 elementi caratteristici:
patogenicità e virulenza del virus, e
risposta dell’ospite prescelto, prima inconsapevole e poi aiutato e difeso dai nostri poteri immunitari che ricordo essere fagocitosi e produzione di anticorpi.
E’ una vera e propria battaglia, con vincitori e vinti.
Per inciso, introduco il concetto di malattia autoimmune: non di rado la risposta immunitaria può “sparare”, colpire con gli anticorpi o aggredire con la fagocitosi non solo il virus, ma anche elementi cellulari o funzioni biologiche dell’ospite. Qui sarebbe utile, ma non lo faccio, l’agghiacciante elenco delle malattie autoimmuni.
Vediamola a grandi linee, chiarendo subito il concetto:
un agente patogeno biologico, virus qui (come batteri, miceti, protozoi ecc.) è capace, a seconda della propria virulenza, che vuol significare la quantificazione del danno biologico più o meno severo procurato, vincendo le nostre armi di difesa e modificando di continuo, da un ospite all’altro, il proprio corredo genomico per nascondersi e proteggersi.
Come ho fatto con la lezione sui batteri anche qui sui virus mi sembra didatticamente utile ripercorrere lo stesso schema espositivo, come spero di fare anche per i miceti, più in là. Cioè:
Introduzione
Ambiente
Dimensioni
Struttura e forme
Tropismo
Produzione di energia e nutrizione
Modalità di ingresso nell’Uomo
Replicazione virale
Virulenza
Classificazione
Virus e cancro
Oncosoppressori
Terapia antivirale con il link del Ministero della Salute, del febbraio 2018.

INTRODUZIONE: virus, l’etimologia: dal Lat. virus, veleno, sono i più piccoli microbi acellulari (o subcellulari quindi non procarioti), mobili, parassiti intracellulari obbligati poiché necessitano di organismi, dagli unicellulari come batteri e protozoi ai funghi, alle piante ed a quelli animali ed umani per essere ospitati (infezione) e moltiplicarsi (virus “figli”); sono altresì sprovvisti di enzimi metabolici, ben diversi dai germi ubiquitari. Con il termine prima nominato “ospite” si descrive in realtà la serie di cellule che un virus può infettare. Il termine più appropriato sarebbe “vittima” o addirittura “ospite violentato”. I virus possono essere visti come elementi genetici mobili, molto probabilmente di origine cellulare, ma ancora non defnita e caratterizzati da una lunga coevoluzione di virus ed ospite (fonte)
nel quale, con l’infezione avviene l’”espressione” del genoma che significa trascrizione e traduzione.

AMBIENTE: pertanto biologico obbligato, detto nell’INTRODUZIONE.

 

DIMENSIONI: con i virus parliamo di nanometri, nm, cioè di 1 miliardesimo di metro (simbolo nm), 1 milionesimo di mm.., che variano dai 5 – 16 nm dei picornavirus, poliovirus e batteriofagi ai 300 nm (fonte) come il Poxvirus del vaiolo ed ai 1.000 nm dei pandoravirus del Cile, elementi molto molto grossolanamente 100 volte più piccoli di un batterio e pertanto visibili solo al microscopio elettronico; per i virus più grandi si può ottenere una visualizzazione utilizzando un m. ottico, ma ad alta risoluzione. Esempio di rapporti tra le grandezze virus/batterio: una matita sta ad un tronco di quercia, come la quercia sta ad uno stadio per il calcio contenente 1+1/2  campo, o alle lunghezze di un grattacielo di 50 piani coricato o a 40 berline in fila. Ed ancora
un esercizio per capire le distanze relative narici – alveolo polmonare, 30 cm. circa, percorse dal virus dal diametro di 100 nm. circa: ipotizzando che il virus corrisponda ad una macchina di 4,24 m. di lunghezza, come la FIAT 500L, la distanza da percorrere è uguale al diametro della Terra: Km 12.742!

STRUTTURA e FORME: sono composti da un filamento unico o doppio, lineare o ad elica circolare di

acido nucleico di DNA o desossiribovirus (la doppia elica circolare la troviamo anche nei plasmidi dei batteri), rappresentano il 30% dei virus, mentre quelli a RNA o ribovirus il 70% restante, acidi che trasportano ovviamente i dati ereditari, una sorta di “core” o pseudonucleo circondato, “impacchettato” in una struttura di rivestimento di proteine simmetriche detto càpside (dal Lat. capsa, involucro) i cui elementi proteici, uno o più, sono detti capsomeri. Tale capside si assembla in millisecondi (!) ed oltre ad “impacchettare” il genoma, stabilizza il virus, ne determina la

forma e lo protegge dall’ambiente esterno. I genomi di alcuni virus sanno produrre gli enzimi finalizzati all’ingresso nella cellula “vittima” dell’infezione, ma non enzimi capaci di metabolismo all’interno dell’ospite (già detto prima).

Ora due specificazioni doverose.
DNA: acido desossiribonucleico a doppio filamento ad elica, contenente tutte le informazioni genetiche necessarie per la sintesi dell’RNA e delle proteine specifiche del metabolismo cellulare specifico.
RNA: acido ribonucleico, polimero a singolo filamento di nucleotidi,, elementi composti da una molecola di acido fosforico, una del glucide desossiribosio ed una base azotata (una delle cinque basi per il DNA ed RNA: adenina, guanina, citosina, timina e uracile) implicato in molteplici compiti di codifica, decodifica, regolazione ed espressione dei geni.

Riprendiamo il discorso: acido nucleico + capside formano il virione, la particella virale base.
Questa struttura virale centrale, ovvero il nucleocapside, è talvolta circondata da una membrana chiamata pericapside o envelope in francese, o peplos (manto in Gr. e Lat.) (fonte) di natura lipoproteica (nella foto indicato come rivestimento lipoproteico), che deriva da elementi biochimici di precedenti “ospiti” (significato che vedremo più avanti) con fosfolipidi e due glicoproteine di membrana, emoagglutinina e neuraminidasi sporgenti, intelligenti (!), detti peplomeri, con funzioni enzimatiche e proprietà antigeniche e recettoriali, caratteristiche che li rendono in grado di identificare cellule idonee per il loro “insediamento” verso le quali si “spostano” attraverso il riconoscimento dei recettori idonei delle loro membrane cellulari “sensibili” e quindi di penetrarli. Classici i peplomeri “a corona” del Coronavirus e dei Retrovirus dell’HIV. Il pericapside ancora, ha rilevanza antigenica, da spiegare più avanti. Per inciso riferisco che le fibre della coda di alcuni batteriofagi, rappresentano peplomeri

modificati
Ho detto prima “nucleotide talvolta circondato”, perché l’assenza di pericapside conferisce al virus l’aggettivo “nudo”, quelli con, il termine di “virus rivestiti” per il suddetto pericapside.

La tipologia di organizzazione molecolare del nucleocapside conferisce al virus due tipi di struttura, elicoidale e icosaedrica, qui poliedro regolare, con 20 facce a triangolo equilatero. Nella prima, i capsomeri sono disposti elicoidalmente attorno al genoma virale, dando al virus una struttura simile a un tubo, asta o filamento. Nel secondo caso, la simmetria icosaedrica conferisce al virus una forma sferica, tipo pallone da football.
Nei batteriofagi, visti nell’articolo sui batteri (link) e poi qui, più avanti, si osserva un doppio filamento di DNA con combinazione di forme di aste e sfere e nel virus del vaiolo, Poxvirus variolae, si ha un’architettura compatta “a mattone” particolare e talora con code che li configurano come virus complessi per la struttura.

TROPISMO: è il concetto dell’analisi e della scelta che opera il virus per allocarsi dove meglio possibile, scegliendo l’indirizzo da ciò che è scritto sulla porta (riconoscimento di un recettore specifico di superficie) per poi entrare prepotentemente senza chiedere permesso in quella casa, vagliando la mercanzia che contiene (fattori intracellulari richiesti), ritenendola idonea alle proprie necessità e la sceglie come cellula bersaglio idonea, una casa sicura che scoppierà sia per il danno strutturale con morte della cellula (infezione virale) e quindi perdita di quella funzione, sia per il numero enorme di virus replicati incontenibili.

PRODUZIONE di ENERGIA e NUTRIZIONE: diversamente dai batteri abbiamo capito che il virus, sprovvisto di armi biochimiche per il proprio sostentamento, “parassita” la cellula ospite (batterica, vegetale o animale come ormai sappiamo) per sfruttarne le risorse a proprio vantaggio per ”vivere”, cioè replicarsi, avendo strumenti biologici per indurre produzione di energia e farsi nutrire.
L’obiettivo finale quindi è: produrre molecole di RNA messaggero per creare proteine

virali, grazie alla traduzione indotta dalla cellula ospite.

MODALITA’ di INGRESSO nell’UOMO. Il virus entra nella cellula ospite, e parlo soltanto di quella umana, attraverso la trasmissione orizzontale maggiormente, e verticale. La prima prevede una trasmissione diretta del contatto, fisico, persona-persona (rapporti sessuali, scambio di saliva ecc.) e persone-animali (punture di insetti, morsi di animali ma anche umani, saliva). La trasmissione indiretta avviene con “veicoli”, cioè “cose” e oggetti contaminati quindi persona-oggetto (maniglie, rubinetti, cellulari, tastiere, utensili, apparecchi ecc.), contaminazione fecale di acqua ed alimenti (assenza o inadeguatezza della rete fognaria, vedi quanti Paesi si trovano così purtroppo, discariche, impiego delle feci animali come fertilizzante, antigienica e soprattutto inosservanza dell’igiene delle mani), negligente e spesso criminale gestione dei prodotti alimentari con abitudini inappropriate, con evidenti e potenziali ripercussioni epidemiche, turismo in Paesi con igiene inaffidabile, con la classica diarrea del viaggiatore, ma qui l’agente responsabile più frequente è l’Escherichia coli, un batterio, ma i

virus, come abbiamo capito sono proprio là.

Utile questo schema che vi propongo. Per l’ingresso dalla cute ricordo graffi e ferite, manovre incongrue di frizione di asciugamani su cute dell’Anziano, morsi, punture di insetti, o inoculazione con aghi. Qui manca l’ingresso trans-congiuntivale, tanto vissuto con il Covid-19 e quello parenterale con trasfusioni di sangue e prodotti derivati, trapianti d’organo, soprattutto midollo osseo e rene, aghi, siringhe, port-a-cath, accessi endovenosi periferici e centrali. Ovvio il settore particolare dei soggetti a rischio come Operatori sanitari, politrasfusi, tossicodipendenti, collegiali ecc..

La trasmissione per via aerea si riferisce all’infezione respiratoria per inalazione del virus (epoca di Coronavirus, scrivendo a fine marzo 2020). Idem per la trasmissione per via digestiva con la deglutizione con le caratteristiche modalità dette e ridette: le 7 “f” inglesi (link -> poliomielite). Per tale

via ricordo le virosi più significative con il vaiolo, la polio, HAV, HEV, Adenovirus, Rotavirus e gastroenteriti.

La trasmissione verticale dell’infezione virale è quella determinata da un genitore alla discendenza, tipo madre-feto, madre-figlio (con il latte) e può essere pertanto ereditaria e congenita. La trasmissione ereditaria dipende dal genoma di un genitore, se il virus, come talora si osserva con i retrovirus, è in grado di includersi, integrarsi con il suo genoma con possibilità di trasmissione ereditaria. Le virosi a trasmissione congenita si definiscono così perché presenti alla nascita, non ereditarie, ovvio, ma acquisite in gravidanza per via trans-placentare, in ovo, in utero o durante il passaggio nel canale del parto; anche il latte può veicolare l’infezione, come avviene per l’HIV. Il virus

così può provocare un aborto (dal Lat. abortus, via dalla nascita, morire, nascita vuota) se incompatibile con la vita, oppure determinare imperfezioni fisiche (deformità talora mostruose), infezione inapparente, non clinica.

REPLICAZIONE VIRALE: avviene usufruendo del meccanismo di replicazione della cellula ospite per replicare il proprio genoma, con meccanismi biologici complessi e differenti a seconda del genoma a RNA o DNA. “Assemblate” le molecole opportunamente, si formano i virioni che vengono rilasciati dalla cellula ospite, pronti per altre infezioni, o per sua lisi (cellula distrutta per “scoppio”) con formazione di virus nudi, o per germogliamento (per i virus avvolti, vestiti) dove i virioni passano all’esterno della cellula ospite uno alla volta.
Ecco così che la frase detta quasi all’inizio relativa al pericapside
“che deriva da elementi biochimici di precedenti “ospiti”
trova la sua spiegazione in quanto il virione che germoglia, modifica la membrana citoplasmatica dell’ospite inserendo e mescolando le proprie proteine con quelle della “preda”. Quando il capside protende verso l’esterno per l’uscita, “si veste” quindi del suo nuovo involucro di nuova doppia combinazione (membrana plasmatica modificata): ecco il pericapside. Sempre loro, i germoglianti, possono rimanere all’interno della cellula anche per anni, senza causare patologie: è questo il concetto di infezione latente o persistente abituale per l’RNA o il DNA degli Herpes virus, HIV e Papovavirus.

INFEZIONE CRONICA: le difese dell’organismo contrastano il virus, la malattia si riduce o scompare, ma il virus persiste nell’organismo, replicando a bassi livelli. Il paziente conduce una vita quasi normale anche per molti anni, finché gradatamente non si manifesta una grave malattia tipo HBV, HCV, HIV.
INFEZIONE LATENTE o PERSISTENTE: le difese dell’organismo impediscono al virus di replicare, la malattia scompare senza però l’eliminazione del virus dall’organismo. Il genoma-virione rimane, parcheggia in alcune cellule, “senza farsi replicare”, latente (dal Lat. latens da latēre, esser nascosto). In condizioni particolari e come spesso accade per calo delle difese da terapia immuno-soppressiva e stress psico-fisico, febbre, dai raggi UV del sole, ciclo mestruale, traumi locali ecc), il “nemico si sveglia” per  replicare, diventando patogeno con una recidiva clinica. Come frequentemente e classicamente avviene con l’herpes simplex, dormiente in latenza nel ganglio di Gasser del n. trigemino, V° paio dei nn. cranici (-> nervi cranici, glossario, in fondo alla lezione n. 36 del modulo n. 14) ed in quello sacrale con recidiva clinica nel metamero corrispondente.

VIRULENZA: concetto già spiegato all’inizio della lezione, è pertanto la capacità, qui del virus, di “fare danno” all’organismo che li ospita provocando varie funzioni alterate, patologiche. Ma per “fare danno” bisogna entrare nell’ospite senza bussare, senza chiedere il permesso.

Ed ecco che vediamo la
CLASSIFICAZIONE dei virus per gruppi (tassonomica): questa necessità inizia negli anni ’60, grazie alla loro scoperta con gli studi al microscopio elettronico, raggruppandoli  in base a dimensioni e forma, composizione chimica e struttura del genoma, modalità di replicazione. La più recente ed applicata Classificazione, anche se un po’ datata, è quella dell’International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) and Baltimore: Ordine: virales, Famiglia (per la morfologia): viridae, Sottofamiglia: virinae, Genere: virus, Specie: virus.
Più di 30.000 virus sono oggi conosciuti e raggruppati in oltre 71 famiglie, 164 generi 3.600 specie.
Una famiglia di virus può essere costituita da membri che si replicano solo nei vertebrati, solo negli invertebrati, solo nelle piante o solo nei batteri; in alcuni casi ci sono virus che si replicano in più di uno di questi ospiti.
Qui piccole riflessioni solo su 20 famiglie e generi di importanza medica in ordine alfabetico. Cerchiamo di essere pratici, ricordando che i nomi delle famiglie terminano per “idae” nelle quali il virus rappresenta il genere.
1) Adenoviridae, da adeno, ghiandola, tessuto adenoide da cui i virus sono stati inizialmente isolati; virus a DNA con trasmissione attraverso l’aria, le mani, l’acqua con infezioni respiratorie lievi o con polmonite, cheratocongiuntivite, gastroenterite e cistite.
2) Astroviridae, da astron, stella; sono piccoli virus nudi stellariformi ad RNA a simmetria icosaedrica; diarrea soprattutto nei bambini <  a 5 aa..
3) Caliciviridae: per la loro forma, ad RNA con capside icosaedrico, il virus infetta molti animali da cortile, da compagnia, delfini ed anfibi sia attraverso la via oro-fecale che respiratoria. Questa famiglia comprende il Norovirus, altamente contagioso e responsabile di infezioni gastrointestinali, comunemente definita influenza intestinale. I segni e sintomi più frequenti includono mal di stomaco improvviso, nausea, vomito e diarrea. Attenzione! Poiché il virus rimane presente nelle feci per molti giorni anche nei portatori asintomatici è causa pertanto di grandi episodi epidemici nei bambini, nelle comunità numerose e in chi non ha accesso ad un’igiene adeguata di mani e servizi igienici. C’è di più: questa virosi non determina un’immunità valida, pertanto le recidive sono frequenti. Qualche Virologo inserisce in questa famiglia l’HEV (vedi 7)
4) Coronaviridae (corona, “corona”) il famigerato killer della polmonite interstiziale del 2020; corona, per l’aspetto dei peplomeri che sporgono dalla superficie virale, ma più che di “corona” si dovrebbe parlare di un “pesce palla” o di una pallina da ping pong con mini garofani rossi impiantati. Sono virus a RNA a monofilamento, dal diametro di 100-150 nm. rivestito da un capside a simmetria elicoidale e da un pericapside con le classiche formazioni glicoproteiche che io chiamo a “mazza di tamburo” o a “garofano” che danno il tipico aspetto. Iin realtà questi virus, insieme ai rinovirus (vedi avanti), sono i maggiori responsabili del comune raffreddore ma anche di drammi epidemici come la sindrome respiratoria del Medio Oriente, la MERS (Middle-East Respiratory Syndrome), grave nelle persone anziane e in quelle con comorbilità, come anche per il Covid-19, letale (fonte) in circa 1/3 delle decine di migliaia di persone infettate negli anni dal settembre 2012 fino ad oggi, infezione ancora attiva (!), con

un tasso di mortalità pari a circa il 34%, e la sindrome acuta severa respiratoria, la SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome), infezione, questa, invece debellata; il tasso di letalità fu del 10%.
Il coronavirus attuale non è uguale a quelli precedenti. La comparsa di nuovi virus patogeni per l’uomo, (fonte) precedentemente circolanti solo nel mondo animale, è un fenomeno ampiamente conosciuto (chiamato spill over o salto di specie) e si pensa che possa essere alla base anche dell’origine del nuovo coronavirus (SARS-CoV-2). Al momento (sto scrivendo il 29 marzo 2020) la comunità scientifica sta cercando di identificare la fonte dell’infezione.
5) Filoviridae, dal Lat. filum, filo o filamento descrive la morfologia di questi virus al microscopio elettronico. Comprende due micidiali virus ad elevata mortalità, quello della febbre emorragica di Marburg ed il più noto Ebolavirus (Ebola, nord del Congo e non in Sudan) capace di provocare nei mammiferi, Uomo compreso, febbri emorragiche per patologie della coagulazione con sanguinamento spesso fatali. La specie virale “Zaire” (fonte) è stata scoperta nel 1976, primo focolaio epidemico con circa 300 casi e 53% di mortalità. Altro focolaio pochi mesi dopo in Zaire, con mortalità 88%. Altri ceppi identificati in seguito nelle Filippine e in Costa d’Avorio.
L’ebolavirus fino al 2013 è stato responsabile di una dozzina di focolai  nella Repubblica Democratica del Congo, Zaire, Sudan ed altri territori limitrofi, con tassi di mortalità vicino al 90% degli infettati. Nel 2014 il virus Zaire appare ad Ovest in Liberia, Guinea e Sierra Leone con un’epidemia dominata solo dopo oltre due anni con 29.000 infettati e mortalità del 40% circa. Ancora peggio: con una nota del 5 febbraio 2020 (fonte): “da un anno e mezzo si è diffuso nelle aree del Nord Kivu e dell’Ituri nel nord-est della Repubblica democratica del Congo. Finora ha causato 2.200 morti su 3.400 persone ammalate in un’area poco accessibile per la mancanza di infrastrutture e per la presenza di milizie armate in conflitto da oltre un decennio. L’epidemia ha avuto il suo picco durante la scorsa estate (2019), quando viaggiava al ritmo di 100 casi a settimana. Ora il focolaio sembra quasi spento e si conta un nuovo caso al giorno in media. Ma nessuno se la sente di dare Ebola per sconfitto”.
6) Flaviviridae: dal lat. flavus, biondo, dorato, sono ribovirus, ossia a genoma ad RNA che comprendono il virus dell’HCV (epatite C), il virus amarillico della febbre gialla e quelli responsabili

soprattutto della dengue, della encefalite da zecche e della malattia di West Nile. Utile link per queste virosi nel Nord Italia, molto didattico. HCV: l’epatite C è una malattia del fegato contagiosa, dovuta all’infezione del fegato da parte del virus a RNA a singola catena dell’epatite C e si trasmette soltanto attraverso il sangue delle persone infette quindi NON con gli altri fluidi corporei come avviene per l’HBV e l’HIV, ed ancora: in questi ultimi due virus si documenta una presenza latente intra-epatocitaria, detta “internalizzazione” in assenza anche di replicazione, fenomeno invece classicamente attivo e vivace per l’HCV con le severe conseguenze a distanza suddette. Quadri clinici molto variabili, da lievi a gravi, con tassi di cronicizzazione del 70-80% che portano 1/5 di questi pazienti a sviluppare dopo molti anni una cirrosi epatica. Ogni anno (fonte) 3-4 milioni di persone si infettano con l’HCV e 150 milioni di persone ne sono cronicamente infette e sono quindi a rischio di sviluppare cirrosi e/o epatocarcinoma.
L’infezione cronica da HCV è la principale causa di morte per malattia epatica ed è l’indicazione più comune al trapianto di fegato. Almeno 6 genotipi distinti sono stati individuati: essi influenzano sia la produzione anticorpale del Paziente, sempre modesta ed insufficiente per una reale difesa attuale e di memoria, sia la risposta alla terapia antivirale: da qui la mancanza di un valido vaccino, prezioso invece per l’HBV.
7) Hepadnaviridae con il B Virus o HBV: da hepa, fegato e dna; famiglia di virus a DNA con spiccata aggressione all’epatocita provocando la deleteria epatite B (fonte Istituto Superiore di Sanità), con trasmissione attraverso sangue, liquido seminale e secrezioni vaginali. Da qui i rapporti sessuali non protetti, ma molti “giochi” si attuano senza profilattico (!), promiscuità in rasoi, spazzolini da denti e siringhe, qui spesso in modo assurdamente rituale. L’epatite può essere trasmessa dalla madre al figlio durante il parto. Esiste il vaccino e per noi Operatori sanitari è obbligatorio.
8) Herpesviridae, dal Gr. hérpēs, strisciante, sono virus a DNA a doppio filamento con simmetria icosaedrica. Degli oltre 100 tipi noti, 8 di essi infettano abitualmente solo gli esseri umani e tutti possono creare un’infezione latente all’interno di tessuti specifici, caratteristici per ogni virus (fonte):
a) herpes simplex di tipo 1 e 2: la trasmissione dell’herpes s. 1 (HSV-1) è principalmente orale, labiale, quella del tipo 2 (HSV-2) è principalmente genitale da contatto intimo. Le manifestazioni

cliniche: gengivo-stomatite, herpes genitale, cheratite erpetica, patereccio (giradito) erpetico, infezione neonatale, encefalite.
Il virus si replica inizialmente nelle cellule epiteliali, producendo una vescicola su base eritematosa, quindi risale lungo i nervi sensoriali nei gangli della radice dorsale (ricordo: radice dorsale del midollo spinale per le afferenze sensoriali e quella anteriore per le efferenze motorie), dove si replica latente (nascosto). Quando si riattiva, il virus si diffonde dal ganglio verso la periferia, lungo le fibre assonali (bianche!) per riprendere recidive cliniche cutanee e/o mucose. L’interferone e l’immunità umorale sono importanti difese, ovviamente deficitarie nei soggetti immunodepressi;
b) varicella-zoster: è altamente contagioso; circa il 95% degli adulti presenta evidenza sierologica di infezione; quella primaria è responsabile della varicella mentre la riattivazione del virus latente negli adulti provoca l’herpes zoster (fuoco di Sant’Antonio), che si manifesta con eruzione cutanea vescicolare lungo la distribuzione del nervo, a dermatomero, cioè della regione innervata da una singola radice spinale posteriore. A ciò si accompagna la neurite acuta dolorosa, alla quale può talora reliquare la terribilmente dolorosa e mal dominabile nevralgia post-erpetica. Le vescicole sono ripiene di virus attivi e quando si rompono per grattamento o per gesti inappropriati di “svuotamento”, il virus effettua la sua ulteriore azione infettiva. Anche qui interferone ed immunità cellulare e umorale sono importanti difese mentre nei pazienti immunodepressi la ripresa della attività del virus può causare malattie diffuse severe quali vasculopatie, mielopatie, necrosi retinica ed infezione cerebellare;
c) citomegalovirus: etimologia dal Lat. “cellule molto grandi per il virus che le ha infettate, con particolari inclusioni intranucleari” e quindi citologiche. Le loro infezioni sono tra le più diffuse in tutto il mondo. Sono responsabili di tre sindromi cliniche:
1) forma congenita e se clinicamente sintomatica, provoca epatosplenomegalia, retinite, eruzione cutanea e turbe del SNC;
2) mononucleosi in circa il 10% dei bambini più grandi e degli adulti, con febbre, faringodinia (mal di gola), astenia e malessere con linfocitosi (> del n°. dei linfociti) atipica (anche modulo n. 3, lezione n. 10);
3) virosi sistemiche potenzialmente letali per interessamento di polmoni, tratto gastrointestinale, fegato, retina e SNC nei pazienti immunodepressi, come i soggetti sottoposti a trapianto e quelli con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Il virus si replica molto a rilento e principalmente nelle ghiandole salivari e nei reni, motivo per il quale si reperta nella saliva e nelle urine. La trasmissione avviene tramite contatto intimo con secrezioni infette.
d) virus di Epstein-Barr: provoca la classica mononucleosi come nelle espressioni del citomegalovirus. Negli ospiti immunodepressi il virus provoca una sindrome linfoproliferativa e si replica nelle cellule epiteliali dell’orofaringe (ai miei allievi ricordo rinofaringe, orofaringe ed ipofaringe con le due vie anatomiche, respiratoria anteriore con il laringe e la digestiva posteriore con l’esofago) e nei linfociti B, trasmettendosi per contatto intimo, in particolare con lo scambio di saliva. In alcuni nuclei familiari, questa virosi provoca la rara sindrome di Duncan, nome della prima famiglia malata negli USA che colpisce 1 bimbo o adolescente/milione con immunodeficienza ereditaria legata al cromosoma X: quando un bimbo con tale sindrome si infetta con questo virus, sviluppa una terribile mononucleosi infettiva grave, fulminante che provoca danni a numerosi organi, come fegato, milza e cervello con grande rischio, nei sopravvissuti, di neoplasie linfocitarie.
Esiste una correlazione tra questo virus e cancro: insorgenza di carcinoma gastrico prossimale (corpo e cardias)

e naso-faringeo, sede vista prima elettiva di replicazione, m. di Hodgkin, sindromi linfoproliferative in pazienti immunodepressi ed il linfoma di Burkitt (tumore maligno altamente aggressivo e a rapida evoluzione del sistema linfatico a linfociti B che interessa oltre la metà dei linfomi in età pre-adolescenziale. Si conoscono tre forme cliniche, l’endemica dell’Africa equatoriale associata al virus di Epstein Barr (EBV) con tumore alla guancia, la forma sporadica non africana, indipendente dal virus di E.B. che interessa di solito l’intestino tenue con quadri chirurgici di occlusione intestinale e si propaga al mesotelio (sinonimo sierosa), al midollo osseo ed alle meningi (-> meningi, glossario di Neuro). Il trattamento (fonte) è soltanto TCX (chemioterapia) con una percentuale di guarigione del 90%. La terza espressione clinica è la forma associata ad immunodepressione, ormai tristemente nota nei pazienti con AIDS da HIV.
e) herpesvirus umano 6 (varianti A e B) e 7: sono associati ad esantema maculo-papulare detto roseola dei bambini o pseudorosolia o VI° malattia con possibili convulsioni febbrili e linfoadenopatia cervico-auricolare posteriore. L’HHV-7 merita qualcosa di più. Oltre ad essere stato rilevato in dermopatie come psoriasi e pitiriasi rosea, il virus si può evidenziare in alcuni casi di morbo di Hodgkin (modulo n. 4, lezione n. 16) frequente nei maschi nelle comunità adolescenziali tipo College, con invasione dei monociti. In ambito di terapie immunosoppressive l’HHV-7 è stato nel 2002 (fonte) identificato come un agente patogeno emergente nei pazienti sottoposti a trapianto e può esacerbare il rigetto del trapianto (ricordo il ruolo fagocitario dei Linfociti NK di derivazione dai Linfociti B) nei pazienti sottoposti a trapianto renale. La capacità dell’HHV-7 di indurre la produzione di citochine nelle cellule infette potrebbe rendere l’HHV-7 un importante cofattore patogenetico nei disturbi infiammatori e neoplastici. Ricordo anche che i macrofagi provengono dai monociti attivati;
f) herpesvirus umano 8 (HHV-8) si trova associato al sarcoma di Kaposi

nei pazienti con AIDS e tumori solidi (GIST-Gastro-Intestinal-Stromal-Tumors, sarcomi e linfomi intra-addominali). E’ caratterizzato dalla crescita patologica del numero (iperplasia) delle cellule endoteliali, dall’ispessimento dell’intima vasale dei capillari venosi e linfatici di organi interni; sulla cute compaiono macchie rosso-violaceee talora associate a noduli (ricordo il film “Philadelphia” del 1993). Con il virus, è necessaria una situazione di immunodepressione, classica quella dei pazienti con AIDS da HIV e nelle terapie specifiche dei trapiantati. In Italia nella zona di Sassari, è piuttosto frequente questo tipo di virus e quindi le manifestazioni secondarie nelle categorie dei malati suddetti.
9) HEV: virus talora inserito nella famiglia dei Caliciviridae, presenta un genoma ad RNA a catena singola. Provoca un’epatite acuta con incidenza crescente negli ultimi lustri, per acqua e cibo contaminati dal virus che viene eliminato con le feci umane ed animali, sporadicamente da trasfusioni e trapianti. La maggior parte delle infezioni da HEV decorre in forma asintomatica ed è accompagnata dal passaggio dallo stato di assenza di anticorpi nel plasma sanguigno (sieronegatività) allo stato di presenza di anticorpi nel plasma (sieropositività): è la sieroconversione, cioè immunizzazione.
10) Orthomyxoviridae: dal Gr. orthos, dritto e myxa, muco, sono una famiglia di virus a RNA a singolo filamento, a forma di solito filamentosa (ortho) o sferica. Si elencano 7 gruppi di virus, 4 virus infuenzali interessano l’Uomo direttamente o tramite animali e presentano un pericapside a simmetria elicoidale di protezione che consente loro di entrare e uscire agevolmente dalla cellula infettata. Ecco i 4 virus umani:
influenzavirus A, genera tutte le pandemie di influenza e infetta l’Uomo, mammiferi e uccelli; influenzavirus B, infetta l’Uomo e pinnipedi; influenzavirus C Uomo e suini; influenzavirus D, Uomo, uccelli (forma aviaria), suini, bovini ed altri mammiferi.
La pandemia di influenza del 1918, indicata come influenza spagnola, è stata causata da un virus dell’influenza A H1N1 insolitamente grave e mortale. Circa 100 milioni le vittime, almeno il 5% della popolazione mondiale, maggiormente giovani adulti sani, al contrario dell’evenienza comune di maggiore mortalità negli anziani con comorbilità e quindi più fragili. Per un criterio di verità, si sa bene che l’influenza non era “nata” in Spagna, ma fu la stampa iberica a parlarne per prima, in quanto gli altri Paesi con la censura imposta dalla guerra, negarono l’esistenza della pandemia, affermando che il problema era esclusivamente “spagnolo”. Ancora un dato storico: virus A H3N2 responsabile della pandemia di influenza di Hong Kong del 1968-1969: uccise circa un milione di persone in tutto il mondo.
10) Papillomaviridae: dal Lat. papilla, bollicina, capezzolo, da papula, bolla. Sono piccoli virus ubiquitari (fonte) nudi a simmetria icosaedrica, a DNA doppia elica, resistenti al calore ed all’essicamento. Sono infezioni correlate all’attività sessuale per il  numero dei partner ed alla frequenza dei rapporti oro-genito-anali, con rischio anche per le mani. L’età di massima insorgenza è tra i 15 e i 25 aa. I virus hanno un tropismo (per la definizione torna indietro, verso l’inizio della lezione) elettivo per le cellule dello strato basale e squamoso della cute (modulo 11, lezione n. 31) e per lo strato mucosale per lo più ano-genitale, orale (guance interne, lingua, orofaringe), penetrando nell’epitelio attraverso microabrasioni/traumi. Qui avviene l’infezione e lo stazionamento del virus, che può essere quiescente anche per molti mesi, replicandosi in quelle cellule “ospiti e vittime” dove può inserire il proprio genoma. Di solito il periodo di incubazione varia da 3 settimane a 8 mesi con frequenti infezioni associate all’HSV-2 ed alla Chlamydia trachomatis (batterio GRAM-, parassita intracellulare).
Descrivo ora le espressioni cliniche del virus che ha un comportamento assolutamente “stanziale”, loco-regionale, senza viremie.
La stragrande maggioranza delle lesioni sono benigne, come le verruche che interessano la cute di viso, mani e piedi o viso ed i condilomi acuminati o papillomi che interessano le mucose prima descritte, la maggior parte delle quali o regredisce spontaneamente grazie alle difese immunitarie o alla risposta alle terapie. Una minima parte invece delle situazioni non trattate perché asintomatiche o trascurate, può virare nel tempo verso una forma neoplastica, come avviene per il carcinoma squamoso della cervice (collo) dell’utero dove la presenza del DNA del virus è del 99,7% dei casi (fonte).
L’HPV è ritenuto responsabile ancora (fonte del 2016) dell’88% dei tumori dell’ano, del 78% dei tumori della vagina, del  50%  dei tumori del pene, del 25% dei tumori della vulva e di circa (fonte) il 26% dei tumori dell’orofaringe, tonsille e lingua nell’Europa sud-occidentale. Il virus HPV è in grado di indurre il processo di angiogenesi tumorale attraverso l’attivazione dell’oncogène  VEGF (fonte) (vedi dopo questa classificazione alfabetica). La sovraespressione di alcuni geni del virus HPV (HPV16 e 18) da parte delle cellule della cervice aumenta l’accumulo della proteina HIF-1α (fattore inducibile in condizioni di ipossia) e l’espressione del VEGF (vedi a fine articolo i fattori di crescita).
Obbligatorio ricordare il PAP test e il PAP test dedicato alla ricerca dell’HPV con tecniche di biologia molecolare, e la vaccinazione ai giovani, maschi e femmine tenendo presente che è solo preventivo, quindi non somministrabile al Paziente con obiettività di malattia: il vostro Medico lo sa, ora lo so anche io (!), passandovi la dritta (fonte): il vaccino quadrivalente protegge dall’infezione dei tipi virali ad alto rischio 16 e 18, responsabili del 70% dei carcinomi della cervice uterina. Protegge inoltre dai tipi a basso

rischio 6 e 11, responsabili dei condilomi genitali. Il vaccino bivalente è diretto contro i tipi ad alto rischio 16 e 18. L’azione dei vaccini è comunque preventiva e non terapeutica, già detto prima.
12 gruppi di questi virus sono oncogèni (vedi dopo questa classificazione alfabetica).
Ecco le due versatili manifestazioni dermatologiche: verruche e condilomi. Le verruche volgarmente porri, sono piccole escrescenze cutanee caratterizzate da notevole ispessimento dello strato corneo e da sfumature giallo-grigiastre che si manifestano soprattutto su mani, dita, viso, piante dei piedi, contorno ungueale e a livello genitale. Andare sul dal MMG che vi manderà dal Dermatologo! Condilomi, volgarmente detti creste di gallo, hanno

un aspetto fungoide o a cavolfiore, dalle dimensioni millimetriche e secondo l’ISS (Istituto Superiore di Sanità) la condilomatosi ano-genitale è la malattia contagiosa da trasmissione sessuale più frequente in Italia (fonte 2 febbraio 2018), responsabile nel 90% dei casi il Papillomavirus umano (HPV) tipo 6 e 11. I giovani, in età post-adolescenziale sono i più interessati, omo- ed eterosessuali. Il periodo di incubazione è di circa 3 mesi con valide possibilità del sistema immunitario di portare a guarigione il Paziente. Ma… attenzione ai nuovi e ripetuti contagi con recidive cliniche superiori al 50%.
11) Papovaviridae acronimo di pa(pilloma), po(lioma), va(cuolante per la formazione di vescicole liquide intracellulari), è un termine piuttosto obsoleto, a favore di Polyomaviridae termine che si riferisce alla loro capacità di causare multipli (poly) tumori (-oma). Il loro acido nucleico può essere a DNA ad elica circolare singola o doppia come i plasmidi che abbiamo visto nei batteri e a RNA con l’acido nucleico a singola elica complessa che può associarsi a DNA intermediario per la codifica di proteine di tipo enzimatico, adiuvanti la replicazione del virus. Il virione è piccolo e nudo con capside icosaedrico. La famiglia comprende (fonte) 3 generi Orthopolyomavirus, Wukipolyomavirus e Avipolyomavirus: tutti di solito infettano i bambini con clinica nulla o molto povera, ma poi verosimilmente i virus si rendono latenti per tutta la vita. Il Paziente che si ammala invece è sovente immunodepresso come già più volte visto nell’anziano, nel trapiantato, nell’AIDS, nei malnutriti ecc. ammalandosi di leucoencefalopatia multifocale progressiva o PML (Progressive multifocal leukoencephalopathy) (ricordo ai miei Allievi, leuco, bianco, come la sostanza cerebrale ricca di assoni inguainati dalla mielina, isolante elettrico: nella sostanza bianca, sapete, i neuroni non “dialogano” tra loro, si conduce solo l’impulso elettrico) rara malattia degenerativa che attacca gli oligodendrociti (-> al link) del SNC da riattivazione del virus JC, dalle iniziali del primo paziente deceduto, malato anche di m. di Hodgkin, produttori appunto della mielina. Da qui la demielinizzazione con danni neurologici severi e morte precoce. Altre malattie: nefropatia da BK virus (del quale non si capisce l’acronimo) in pazienti trapiantati e pertanto sotto terapia immunosoppressiva, carcinoma di Merkel la cui infezione (Merkel virus) è diffusa nel 60-70% della popolazione adulta, ed altre veramente rare.
12) Paramyxoviridae, dal Gr. para, simile, myxo, affinità per le mucoproteine e virus. Famiglia con genoma a filamento unico a RNA cui appartengono i patogeni parainfluenzali, il morbillo, la parotite ed altri meno frequenti dove la replicazione si esplica per gemmazione dalla membrana cellulare. I virus parainfluenzali provocano affezioni laringo-tracheali e bronchioliti nei neonati ed in tutte le età in caso di immunodepressione. Il virus della parotite infetta per via respiratoria di solito i bambini, replicandosi nel suo epitelio mucosale e nelle ghiandole linfatiche per poi, attraverso il sangue, localizzarsi soprattutto nelle ghiandole parotidee, ma anche, di rado, nel pancreas (pancreatiti para-influenzali con amilasi alte), testicoli (orchite parainfluenzale) e SNC. Il virus del morbillo (dal Lat. morbillus, piccolo morbo, malattia) è tipico dell’infanzia con un’esplosione di esantema (dal Gr. exanthéō, sboccio) generalizzato dovuto alla reazione tra cellule endoteliali vasali infettate e Linfociti T reattivi. Tale virus colpisce l’Uomo e le scimmie, si trasmette per via respiratoria, come il precedente della parotite. Può colpire anche il SNC con encefalite (-> encefalite) dai postumi talora drammatici, anche letali. Il virus respiratorio sinciziale (RSV) è da considerarsi il più pericoloso agente causale di infezione respiratoria nei bambini più giovani.
13) Parvoviridae, parvovirus B19: dal Lat. parvus, piccolo, (fonte) ha il virione composto da un singolo filamento a DNA senza capside. E’ l’agente della quinta malattia detta anche della “guancia schiaffeggiata” o anche eritema infettivo che si propaga ed infetta per via aerea, respiratoria, per contatto con secrezioni naso-faringee e può anche essere trasmessa al feto, in meno del 5% delle madri infettate nel I° trimestre di gravidanza, se non avviene un aborto spontaneo. Il prodotto del concepimento può presentare un’anemia grave, scompenso cardiaco prevalente dx con anasarca, poichè il virus predilige aggredire le cellule in replicazione cellulare accelerata, come quelle del midollo rosso, eritrociti in particolare. Apparsa l’eruzione cutanea, la persona non è più infettiva.
14) Picornaviridae: pico, verosimilmente dallo Spagn., punta, cioè piccolo piccolo. Virus, come dice il nome, a monofilamento ad RNA, il capside, privo della componente lipidica del pericapside, è definito nudo (concetto visto all’inizio della lezione). Questa famiglia comprende i rinovirus e gli enterovirus, che hanno una uguale morfologia. Eccoli: rinovirus dal Gr. rhino, naso, attuano una replicazione nelle cellule mucosali delle coane e sono per lo più responsabili, insieme ai “buoni”

coronavirus, dei classici comuni raffreddori dell’autunno e della primavera ed enterovirus: dopo una prima stazione di replicazione faringea riescono a sopravvivere nello stomaco e nell’intestino, seconda sede di replicazione; pertanto l’infezione in genere si trasmette attraverso il contatto diretto con saliva, muco laringo-tracheo-bronchiale, feci e talora sangue. Il loro passaggio nel SNC consente di trovarli anche nel liquido cefalo-rachidiano (-> glossario) ed in ultimo, nell’ambiente contaminato come addirittura nelle acque potabili ed in quelle di balneazione (fonte).
Essi comprendono i coxsackie, gli echovirus, i poliovirus ed il virus dell’epatite A (HAV). Eccoli qua:
coxsackie, dal nome di una città dello stato di New York, sono virus molto contagiosi ad espressione citolitica, prediligono i bambini ed i mesi da agosto a ottobre per il clima favorevole; l’infezione richiede solo 2 giorni di incubazione. Si conoscono due sierotipi, il gruppo A con l’herpangina che provoca vescicole dolorose al cavo orale, alle mani e ai piedi che si ulcerano, ed il gruppo B, responsabile di dolori muscolari con spasmi, spesso toracalgie, insieme a febbre e a dispnea. Per il quadro clinico talora è indispensabile eseguire una puntura lombare rachicentesi (-> puntura lombare al glossario) per un’eventuale diagnosi differenziale con la meningite. Evidenze nel loro ruolo nei bambini nel provocare distruzione delle cellule beta del pancreas ad opera di linfociti T e macrofagi: ecco il diabete mellito giovanile insulino-dipendente quale malattia autoimmune;
echovirus dall’acronimo enteric cytopathic (citolitico) human orphan (cioè senza malattia associata nei primi tempi della loro scoperta, inizio del 1950)rappresenta il più grande sottogruppo degli Enterovirus con 29 sierotipi, età pediatrica prediletta ed una serie di malattie, da lievi stati febbrili a gravi quadri potenzialmente fatali, come la meningite asettica, l’encefalite, varie tipologie di paralisi, miocardite;
poliovirus: (-> poliomielite al glossario di Neurologia). E’ tra i virus più piccoli, 16 nm. e la sua replicazione inizia quando individua gli idonei recettori cellulari di superficie;
virus dell’epatite A (HAV): link splendido del Ministero della Salute.
Dico solo che si trasmette per via oro-fecale e non per via ematica o liquidi organici come per l’HBV e HCV e ricordo la trasmissione virale con le raccomandazioni delle 7 F in Inglese (link, -> poliomielite nel glossario).
Ci si ricorda bene l’infezione da HAV a Napoli nel 2016 e la più grave l’anno seguente per inquinamento delle acque di mitilocoltura. Periodo medio di incubazione: 4 settimane.
Polyomaviridae: vedi papovaviridae.
15) Poxviridae: etimologia dall’Ingl. pox, da pock, pustola, gruppo di virus dalla forma ovoidale con un

genoma a DNA, doppia elica, rilevabili in tutti i Popoli del mondo, affliggendo sia l’Uomo con il vaiolo, che nel solo XX° secolo ha ucciso circa 300 milioni di persone ed il mollusco contagioso, che animali con il termine di zoonosi, come la vaccinia o vaiolo bovino, infezione che interessa appunto tale bestiame causata dal virus che è stato loro iniettato al fine di ottenerne il vaccino. Il vaiolo umano ormai non esiste più in natura mentre quello delle scimmie e del mollusco contagioso possono ancora creare problemi clinici. Quest’ultima affezione, di pertinenza del Dermatologo, produce agglomerati di papule lisce e di color rosa, avvallate al centro (ombelicatura) di pochi mm. di diametro, pruriginose e dolorose a localizzazione preferenziale facciale, ma anche toraco-addominale e genitale. Infezione come suddetto, causata dalle 7 “f”, comune decenni fa, oggi di riscontro preferenziale nei pazienti con AIDS da HIV.
17) Reoviridae: acronimo dall’Ingl. Respiratori, Enterici, Orfani (orfani di malattie clinicamente individuate, fermo restando il loro potere patogeno), hanno dimensioni di circa 60-70 nm con genoma a RNA a doppio filamento, icosaedrico, privo di pericapside. Possono interessare vertebrati, invertebrati, piante, protozoi e miceti. Nell’Uomo provocano lievi patologie gastrointestinali e respiratorie, mentre in età pediatrica possono provocare diarree severe.
18) Retroviridae: il termine proviene dal prefisso retro-, cioè la capacità di questi virus di trasmettere il loro RNA a monofilamento contenuto nel virione, al DNA del genoma della cellula ospite, integrandosi, grazie ad un enzima, la transcrittasi inversa. Splendida lettura al link del Ministero della Salute dell’1 agosto 2019. Accenno al fatto che la trasmissione della malattia avviene attraverso sangue e suoi derivati, liquido seminale, secrezioni vaginali e latte materno, non trascurando, nei primi anni ’80 l’evenienza di trapianti. Si descrivono in letteratura casi nei quali si ritiene che alcuni di tali virus siano responsabili di malattie linfoproliferative, come leucemie e linfomi (modulo n. 4, lezione n. 17) ed è ormai appurato il ruolo dell’HIV (Human Immunodeficency Virus) con la sua presenza nei linfociti T con loro

severo calo numerico e quindi funzionale nei pazienti con AIDS, malattia pandemica con 32 milioni di morti dal 1981 al 1996, anno in cui si trovò una terapia antivirale che trasformò l’AIDS da pandemia ad infezione endemica. Nonostante i lustri trascorsi, l’HIV risulta tuttora peraltro fatale in certi contesti sociali a bassa educazione sanitaria, quindi welfare, con (fonte) circa 38.6 milioni di persone che convivono con la malattia in tutto il mondo.

Concludo: tutti i virus cancerogeni a RNA sono retrovirus (fonte);
19) Rhabdoviridae: dall’Ingl. Rod, asta, per l’aspetto, è un virus neurotropo a singolo filamento di RNA con pericapside e glicoproteine, strumenti di ricerca, lo sappiamo, dei recettori idonei per “essere ospitati”. Utile valutare il link del Minitero della Salute. Io ne parlo nel glossario etimologico di Neurologia (-> idrofobia).
20) Rotaviridae: dal Lat. rota, ruota, virus a RNA a doppia catena e capside complesso con la rara simmetria cubica. Risulta essere molto contagioso, è attivo poche ore sulle mani, ma molti giorni su superfici non umide e compatte. E’ responsabile di una sindrome diarroica gastrintestinale frequentemente violenta e severa, soprattutto per la temibile disidratazione (fonte) nei bambini entro i 15 mesi di età. Il quadro clinico prevede febbre, vomito e diarrea ovviamente acquosa. La vaccinazione di routine può prevenire l’infezione da rotavirus.

VIRUS e  CANCRO: si ritiene che circa il 10% – 15% (fonte) o addirittura il 20% (fonte) dei tumori sia correlato ad alcuni specifici generi di virus, fenomeno di trasformazione biologica definito oncogenesi virale che si esprime con una crescita incontrollata delle cellule e formazione di tumori benigni, come iperplasie, tipo veruche e condilomi, ma soprattutto maligni.
E ciò avviene poiché alcuni virus sono in grado di creare infezioni persistenti che possono stimolare, ecco l’oncogenesi, la cellula a proliferare in modo incontrollato: si inibisce l’apoptosi (morte cellulare programmata dal proprio DNA), vengono attivati geni mitogeni e si esaltano i comandi delle attività delle proteine (geni prescrittori) che regolano la proliferazione cellulare detti oncosoppressori: la crescita anarchica, incontrollabile e funesta.
Ricapitoliamo l’argomento sulla scorta della classificazione dei virus predetta e faccio un elenco, spiegando poi qualche altro termine appropriato al riguardo. 6 le famiglie interessate al problema Oncologico.
Flaviviridae: HCV con il  colangiocarcinoma, un adenocarcinoma dell’epitelio delle mucosa delle vie biliari;
Hepadnaviridae: HBV con epatocarcinoma;
Herpesvidae: Herpes virus-8 (HHV-8) con sarcoma di Kaposi e l’HV di Epstein Barr con linfoma di Burkitt, carcinoma del rinofaringe, della regione prossimale dello stomaco (cardias e corpo), linfoma di Hodgkin e non Hodgkin;
Papillomaviridae: HPV con carcinoma spinocellulare (o squamoso o malpighiano) del collo (cervice) dell’utero, dell’ano, vagina, pene, vulva, orofaringe, tonsille e lingua.
Poliomaviridae: poliomavirus con carcinoma a cellule di Merkel. Ben 12 loro generi sono oncogèni.
Retroviridae: Human T lymphotropic Virus con leucemie e linfomi dell’adulto a Linfociti T.

Ho prima parlato degli ONCOGèENI: dal Gr. óγκοs, gonfiore, tumefazione e quindi tumore e génesi, nascita, che crea. Viene detto oncogèno un gene che determina la proliferazione cellulare anomala, non più controllata, e quindi anche il cancro con valenza aggettivale di cancerogeno.
Gli oncogèni sono i geni che codificano proteine per ottenere i fattori di crescita che determinano o che comunque permettono fisiologicamente la differenziazione, la moltiplicazione (mitosi con il concetto di iperplasia) e la crescita (ipertrofia per > di volume) sia delle cellule normali che di quelle tumorali, quale oncogène variante. Normalmente i fattori di crescita, mitogeni sono secreti da cellule specializzate, localmente per se stesse con azione autocrina (per me, produco), o per cellule delle zone vicine nel connettivo con azione paracrina (vicino produco)  oppure increta, dentro, produco, immetto, con le caratteristiche dell’ormone “nel” sangue.
Riferisco ora sui fattori di crescita: la loro attività biologica è mediata da recettori proteici localizzati nella membrana plasmatica. Eccoli in grande sintesi.

Colony stimulating factors (CSF): fattore stimolante le colonie, è una glicoproteina in grado di indurre le cellule del midollo rosso a proliferare e a differenziarsi in un tipo specifico ematologico, cioè monociti e i 3 granulociti neutrofili, eosinofili e basofili. La produzione dei globuli rossi è invece sotto la dipendenza dell’EPO, che vedamo qui fra 1 minuto, dopo
Epidermal growth factor (EGF): è un polipeptide, fattore di crescita di derivazione epidermica e piastrinica, da dove viene rilasciato. Agisce modificando la permeabilità elettrica della membrana cellulare con attivazione della sintesi proteica mentre la cellula entra nella fase di proliferazione.
Eritropoietina (EPO): è un ormone glicoproteico e ne abbiamo parlato nel modulo n.7, lezione n. 23,  quando vi ho detto che
“il rene è un organo intelligente (come tutti gli altri!). Quando il sangue nell’arteria renale ha bassa pO2, è cioè in ipossia ipossica (modulo n. 3, lezione n. 11) i recettori vascolari dell’O2 del glomerulo producono eritropoietina, che stimola la mitosi della cellula staminale del midollo rosso (modulo n. 2, lezione n. 5), linea mieloide, a produrre più globuli rossi”.
Ricordo ancora, e lo sapete bene, che l’EPO, sintetizzato in laboratorio, è un agente dopante.
Fibroblast growth factors (FGF): (fonte) del 2010. I fattori di crescita dei fibroblasti regolano un ampio spettro di funzioni biologiche: proliferazione cellulare, sopravvivenza, migrazione e differenziazione. In Biotecnologia queste molecole saranno impiegate in 3D per la rigenerazione dei tessuti, tra cui pelle, vasi sanguigni, muscoli, adiposi, tendini/legamenti, cartilagine, ossa, denti e tessuti nervosi.
HGF (Hepatocyte growth factor): (fonte del 2018) il fattore di crescita degli epatociti (HGF) è un componente importante della fisiopatologia dell’insulino-resistenza (IR), dell’obesità, nel modulare la risposta infiammatoria anche in campo oncologico, che qui ci interessa. A livello epatico le molecole definite epatochine includono diversi fattori di crescita come il fattore di crescita dei fibroblasti, fattori di crescita simili all’insulina, fattore di crescita correlato all’angiopoietina (fattore angiogenetico).
IGF1 (Insulin growth factor) o somatomedina: (fonte). Un mio articolo sull’argomento, aggiornato al 2009, in senso generale, in più campi metabolici e clinici. Qui solo per il versante oncologico. IGF1 è il principale mediatore degli effetti del GH, ‘ormone della crescita e pertanto ha quindi una forte influenza sulla proliferazione e sulla differenziazione cellulare ed è un potente inibitore dell’apoptosi che vedremo avanti. Alte concentrazioni sieriche di IGF1 sono associate ad un

aumentato rischio di cancri al seno, alla prostata, al colon-retto e ai polmoni ed è coinvolto in diversi processi di trasformazione oncogenica, come se aiutasse il virus a far più danno.
Nerve growth factor (NGF) o neurotrofina: la sua scoperta fu della Prof.ssa Rita Levi Montalcini che Le ha permesso di ottenere il Prenio Nobel nel 1986 per la Medicina. Il termine “nerve” è in realtà un po’ riduttivo, in quanto oltre al SNC e SNP questo fattore anche nel sistema endocrino ed immunitario  promuove il differenziamento delle cellule bersaglio e ne garantisce la sopravvivenza una volta che abbiano raggiunto la piena maturazione strutturale e funzionale. Ha anche un’altra funzione, ma inibitoria: è l’apoptosi, cioè il programma di morte che è presente nel DNA di ogni cellula. il NGF frenerebbe altresì l’evoluzione di neuropatologie degenerative come le demenze senili.
Platelet-derived growth factor (PDGF): fattore di crescita di derivazione piastrinica, polipeptide  rilasciato dai granuli citoplasmatici delle piastrine come l’EGF, provoca anche lui un’ ulteriore attivazione della sintesi proteica e stimolazione alla sintesi dell’HGF, visto prima.
Trasforming growth factor (TGF-β): è una proteina solubile secreta, pertanto extracellulare, che ad onta del nome, può bloccare la proliferazione cellulare. La sua iperespressione è responsabile della sindrome di Marfan, malattia autosomica dominante che altera il tessuto connettivo con > del peso corporeo, sintomi cardiovascolari e valvolari, di solito fatali, muscolo-scheletrici, cutanei, oculari e

polmonari. Il suo deficit è invece associato ad enfisema polmonare (fonte).
Molti tessuti hanno un’elevata espressione dei geni codificanti TGF-β il cui ruolo cerco qui di riassumere in modo generico: nella funzione riproduttiva, nello sviluppo, nella motilità, nella morfogenesi dell’osso, cicatrizzazione delle ferite, immunità, asma bronchiale, cardiopatie, diabete mellito, morbo di Parkinson, AIDS ed infine nell’Oncologia. Sembra inoltre (fonte) che il TGF-beta agisca come fattore antiproliferativo nelle cellule epiteliali nei primi stadi dell’oncogenesi (trasformazione della cellula da nornmale a neoplastica).
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) è il fattore di crescita endoteliale vascolare, proteina di allerta che promuove la crescita di nuovi vasi sanguigni quando i tessuti sono in ipossia arteriosa, cioè ischemica (concetto più volte spiegato di capillare arterioso che porta…, mentre il capillare venoso porta via…). Ecco che il VEGF rappresenta un mediatore primario dell’angiogenesi, fenomeno fisiologico per l’embriogenesi del nascituro, per la crescita fisiologica dei tessuti, anche dopo ostruzione arteriosa per la formazione di neocircoli vascolari collaterali, per l’ipertrofia muscolare degli atleti e body-builders, per la guarigione delle ferite, ma anche fondamentale per la crescita e la metastatizzazione delle cellule neoplastiche. Il virus HPV, le cui infezioni rappresentano il fattore di rischio più importante per il carcinoma del collo uterino, è in grado di indurre tale processo di angiogenesi tumorale proprio con  l’attivazione di tale fattore. Problema sovrapponibile nella crescita anche dei tumori solidi (fonte) e nella retinopatia umida (fonte), maculopatia vascolare con l’inibitore del fattore dai nomi commerciali Lucentis e Avastin da inserire con agopuntura nel globo oculare in A. L.

Infezioni virali persistenti ed oncogenesi sono pertanto una triste realtà.

Concludo la lezione con cenni sugli

ONCOSOPPRESSORI. I geni oncosoppressori hanno la funzione di inibire la crescita cellulare, ma se danneggiati, vengono inattivati esaltando così la mitosi. Ecco un’altra deleteria proprietà di alcuni virus, capitolo della Oncologia affermando che per trasformare una cellula normale in neoplastica (fonte) è quando indispensabile che, oltre all’attivazione di uno o più oncogeni, vengano inattivati geni oncosoppressori, verosimilmente nelle prime fasi della cancerizzazione, fornendo una predisposizione ereditaria al cancro.
Descrivo 6 oncosoppressori, l’APC, l’NF1, il p53, l’Rb,il  p16 ed il VHL con i loro effetti clinici, se inattivati.
APC (Adenomatous Polyposis Coli): responsabile della poliposi adenomatosa ereditaria del colon. NF1 (NeuroFibromatosi 1): implicato nella neurofibromatosi ereditaria di Von Recklinghausen, caratterizzata dall’insorgenza di tumori del SNC e SNP.
p53: rileva le mutazioni del DNA, pertanto definito “guardiano del genoma” che, se danneggiato, ne arresta la mitosi e ne favorisce l’apoptosi; inibisce inoltre la proliferazione cellulare e risulta inattivato in quasi la metà dei tumori non ereditari. E’ così uno dei più promettenti candidati per la terapia molecolare del cancro.
Rb (Retinoblastoma): gene oncosoppressore, inibisce la progressione del ciclo cellulare, ma inattivato, provoca varie forme di osteosarcoma, ma soprattutto il retinoblastoma, neoplasia dell’occhio a incidenza familiare che insorge nei bambini.
p16: inibitore della progressione delle fasi cellulari e se inattivato favorisce numerosi tipi di cancro non ereditario.
VHL (Von Hippel-Lindau): è l’acronimo della malattia. Questo gene oncosoppressore, se patologico, è responsabile della rara sindrome suddetta, caratterizzata dall’insorgenza di numerosi tumori maligni localizzati nel rene, nella ghiandola surrenale e nei vasi sanguiferi.

CENNI  di TERAPIA. Un sito splendido per questo argomento estremamente complesso ed in continua evoluzione è questo del 28 febbraio 2018 dell’Istituto Superiore di Sanità (link).